Minggu, 11 November 2018

Nifedipin vs oros osmotic-controlled release oral delivery system (Tablet pelepasan lambat)


Nifedipin vs oros osmotic-controlled release oral delivery system (Tablet pelepasan lambat)

Rumus molekul : C17H18N2O6
Nama IUPC : dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Titik lebur : 172-174 °C
Kelarutan : kurang dari 1 mg / mL pada 67,1° F (NTP, 1992) , tidak larut air
Tekanan uap : 2,6X10-8 mmHg pada 25 derajat C
Log p : 2.20 menurut MASUMOTO,K ET AL. (1995)
                   Nifedipine adalah agen vasodilator kuat dengan aksi antagonis kalsium. Ini adalah agen anti-angina(nyeri dada) yang berguna yang juga menurunkan tekanan darah.
Nifedipine adalah Penghambat Saluran Kalsium dihidropiridin. Mekanisme kerja nifedipine adalah sebagai Antagonis Saluran Kalsium.
                   Klasifikasi kimia nifedipine adalah Dihydropyridines.
Nifedipine adalah agen penghambat saluran kalsium dihidropiridin. Nifedipine menghambat masuknya transmembran ion kalsium ekstraseluler ke dalam sel otot polos miokard dan vaskular, menyebabkan dilatasi arteri koroner dan sistemik utama dan menurunkan kontraktilitas miokard. Agen ini juga menghambat pompa penghabisan obat P-glikoprotein yang diekspresikan berlebihan pada beberapa tumor yang resistan terhadap beberapa obat dan dapat meningkatkan efikasi beberapa agen antineoplastik. (NCI04)
                   Pada konsentrasi terapeutik sub-toksik, nifedipine memiliki sedikit efek pada myocytes jantung dan sel konduksi. Dengan memblokir saluran kalsium, Nifedipine menghambat spasme arteri koroner dan melebarkan arteri sistemik, menghasilkan peningkatan suplai oksigen miokard dan penurunan tekanan darah sistemik.
               Kelas Farmakologi
Mekanisme Aksi [MoA]
Antagonis Saluran Kalsium
Established Pharmacologic Class [EPC]
Dihydropyridine Calcium Channel Blocker
Chemical/Ingredient structural concept [Chemical/Ingredient]                
Dihydropyridines


Bentuk & Kekuatan Dosis
Kapsul (IR): 10mg, 20mg
tablet, (ER) rilis diperpanjang : 30mg, 60mg, 90mg

Angina
10 mg (konvensional) PO q8hr atau 30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari awalnya; dapat ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN

Perawatan: 10-20 mg (konvensional) PO q8hr hingga 20-30 mg PO q6-8hr; tidak melebihi 180 mg / hari (konvensional) atau 120 mg / hari (rilis diperpanjang)

Hipertensi
30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari; dapat ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN; tidak melebihi 90 mg / hari (Adalat CC) atau 120 mg / hari (Procardia XL)

Hipertensi pulmonal
30 mg (diperpanjang-rilis) PO q12hr; dapat ditingkatkan menjadi 120-240 mg / hari (monitor)

Raynaud Phenomenon (Off-label)
30-120 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari

Anal Fissures (Off-label)
0,2% gel / salep topikal (extemporaneously compounded) q12hr selama 3-6 minggu

20 mg sublingual
Modifikasi Dosis
Peritoneal dialysis (PD) atau hemodialysis (HD): Dosis tambahan tidak diperlukan

Sirosis: Pertimbangkan penyesuaian dosis
Administrasi

Lakukan dengan perut kosong
                   Pengobatan pada pasien Geriatri adalah cabang ilmu kedokteran dengan fokus pada penuaan dini dan tatalaksana penyakit terkaitusia lanjut. Proses menua mengakibatkan penurunan fungsi sistem organ seperti sistem sensorik, sarafpusat, pencernaan, kardiovaskular, dan sistem respirasi.
                   Hindari produk konvensional (yaitu, segera rilisIR); potensi hipotensi dan risiko mencetuskan
 iskemia miokard Angina
 
10 mg (konvensional) PO q8hr atau 30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari awalnya; dapat
 ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN
 
Perawatan: 10-20 mg (konvensional) PO q8hr hingga 20-30 mg PO q6-8hr; tidak melebihi 
180 mg / hari (konvensional) atau 120 mg / hari (rilis diperpanjang)
 
Hipertensi : 30-60 mg (ER rilis diperpanjang) PO satu kali sehari; dapat ditingkatkan setiap 7-14
 hari PRN; tidak melebihi 90 mg / hari (Adalat CC) atau 120 mg / hari (Procardia XL)

                   Dampak buruk
Efek merugikan berbeda antara formulasi short-acting (konvensional) dan extended-release, 
dengan preparasi konvensional yang memiliki reaksi obat buruk yang lebih serius dalam beberapa
kasus.> 10% : Edema perifer (10-30%), Pusing (23-27%), Flushing (23-27%), Sakit kepala (10-23%),  
Heartburn (11%), Mual (11%), 1-10%, Kram otot (8%), Perubahan mood (7%), Gugup (7%)
Batuk (6%),Dyspnea (6%), Palpitasi (6%), Desah (6%), Hipotensi, sementara (5%), Urtikaria (2%),
Pruritus (2%), Sembelit (<2%), Nyeri dada (<2%)

Hindari penggunaan formulasi (IR) pelepasan segera pada orang tua; dapat menyebabkan hipotensi 
dan risiko mencetuskan iskemia miokard

Farmakologi
Mekanisme aksi
                   Penghambat saluran kalsium; menghambat masuknya transmembran ion kalsium
ekstraseluler melintasi membran sel otot polos otot jantung dan pembuluh darah tanpa mengubah
konsentrasi kalsium serum; ini menghasilkan penghambatan kontraksi otot polos jantung dan 
pembuluh darah,sehingga melebarkan arteri koroner dan sistemik utama
 
 Vasodilatasi dengan resistensi perifer menurun dan peningkatan denyut jantung
 
absorbsi
Cepat dan sepenuhnya diserap setelah pemberian oral.
 
Bioavailabilitas: Konvensional, 40-77% ;extended release, 65-89%
 
Onset: Konvensional, 20 menit; extended release, 30 menit
 
Durasi: Konvensional, 8 jam; extended release, 24 jam
 
Puncak waktu plasma: Konvensional, 30-120 menit; extended release, 6 jam (Procardia XL) atau 
2,5-5 jam (Adalat CC)
 
Distribusi
Protein terikat            : 92-98%
Vd                                  : 1,42-2,2 L / kg
Metabolisme
Dimetabolisme di hati oleh CYP3A4
Metabolit: analog Nitropyridine (tidak aktif)
 
Eliminasi
Setengah hidup (Half-life): Konvensional, 2-5 jam; 7 jam pada sirosis
 
Dialyzable: Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan dalam HD atau PD
 
Ekskresi: Urine (60-80%), feses (20-40%)

Rute Eliminasi
Nifedipine secara ekstensif dimetabolisme menjadi sangat larut dalam air, metabolit tidak aktif terhitung 60 hingga 80% dari dosis yang diekskresikan dalam urin. Sisanya diekskresikan dalam feses dalam bentuk dimetabolisme, kemungkinan besar sebagai hasil ekskresi biliaris.
Sekitar 90% dari dosis oral nifedipine dengan cepat diserap dari saluran pencernaan setelah pemberian obat oral sebagai kapsul konvensional. Hanya sekitar 45-75% dari dosis oral karena kapsul konvensional mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat yang tidak berubah karena nifedipine dimetabolisme pada saat pertama melewati hati. Konsentrasi serum puncak biasanya dicapai dalam waktu 0,5-2 jam setelah pemberian oral sebagai kapsul konvensional. Makanan tampaknya menurunkan tingkat tetapi tidak tingkat penyerapan nifedipine sebagai kapsul konvensional.
American Society of Health System Pharmacists; Informasi Obat AHFS 2009. Bethesda, MD. (2009)
Pada keadaan mapan(steady-state), bioavailabilitas tablet extended-release nifedipin adalah 86% dibandingkan dengan kapsul nifedipin yang segera dilepaskan (imediet-release). Pemberian tablet ER nifedipine dengan adanya makanan sedikit mengubah tingkat awal penyerapan obat, tetapi tidak mempengaruhi tingkat bioavailabilitas obat. Secara signifikan mengurangi waktu penyimpanan GI selama periode yang berkepanjangan (yaitu, sindrom usus pendek), bagaimanapun, dapat mempengaruhi profil farmakokinetik obat yang berpotensi menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah.

Setelah pemberian adalat CC extended-release
nifedipine tablet pada individu geriatrik sehat (lebih tua dari 60 tahun), konsentrasi plasma puncak rata-rata dan konsentrasi plasma rata-rata nifedipine meningkat sebesar 36 dan 70%, masing-masing, dibandingkan dengan yang diamati pada yang lebih muda orang dewasa.
Setelah pemberian IV nifedipine, pembersihan tubuh obat adalah 519 dan 348 mL / menit pada orang dewasa muda dan individu geriatri, masing-masing.
Metabolisme / Metabolit
Metabolisme
Metabolisme hati melalui sitokrom P450 sistem. Sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A4, tetapi juga oleh CYP1A2 dan CYP2A6 isozim.
Obat ini secara ekstensif dimetabolisme di hati (untuk metabolit yang sangat larut dalam air, tidak aktif) oleh sitokrom P-450 sistem enzim mikrosomal, termasuk CYP3A.
American Society of Health System Pharmacists; Informasi Obat AHFS 2009. Bethesda, MD. (2009)

Biological Half-Life
2 jam Pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, the plasma half-life nifedipine adalah sekitar 2 jam ketika diberikan sebagai kapsul konvensional, dan sekitar 7 jam ketika diberikan sebagai tablet rilis diperpanjang (Adalat CC).

Mekanisme aksi
Nifedipine mengurangi kontraktilitas otot polos arteri dan vasokonstriksi berikutnya dengan menghambat masuknya ion kalsium melalui saluran kalsium tipe L. Ion kalsium yang memasuki sel melalui saluran ini berikatan dengan calmodulin. Kalsium-bound calmodulin kemudian mengikat dan mengaktifkan myosin light chain kinase (MLCK). Activated MLCK mengkatalisis fosforilasi subunit rantai regulasi ringan dari myosin, langkah kunci dalam kontraksi otot. Amplifikasi sinyal dicapai dengan pelepasan kalsium yang diinduksi kalsium dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine. Penghambatan masuknya awal kalsium menghambat proses kontraktil sel otot polos, menyebabkan pelebaran arteri koroner dan sistemik, peningkatan pengiriman oksigen ke jaringan miokard, penurunan resistensi perifer total, penurunan tekanan darah sistemik, dan penurunan afterload. Efek vasodilatory dari nifedipine menghasilkan penurunan tekanan darah secara keseluruhan.

               Tindakan fisiologis utama nifedipine adalah untuk menghambat masuknya transmembran ion kalsium ekstraseluler melintasi membran sel miokard dan sel otot polos pembuluh darah, tanpa mengubah konsentrasi serum kalsium. Kalsium memainkan peran penting dalam proses pengikatan eksitasi-kontraksi jantung dan sel otot polos pembuluh darah dan dalam pelepasan listrik sel konduksi khusus dari jantung. Membran sel-sel ini mengandung banyak saluran yang membawa arus lambat ke dalam dan yang selektif untuk kalsium. Aktivasi saluran kalsium lambat ini berkontribusi pada fase plateau (fase 2) dari potensial aksi sel otot polos jantung dan pembuluh darah. Mekanisme yang tepat dimana nifedipine menghambat masuknya ion kalsium ke saluran kalsium lambat tidak diketahui, tetapi obat ini dianggap menghambat mekanisme kontrol ion-channel saluran, merusak saluran lambat, dan / atau mengganggu pelepasan kalsium dari sarkoplasma. reticulum. Dengan menghambat masuknya kalsium, nifedipine menghambat proses kontraktil otot polos jantung dan pembuluh darah, sehingga melebarkan arteri koroner dan sistemik utama.

Nifedipine adalah vasodilator arteri perifer yang bertindak langsung pada otot polos pembuluh darah. Pengikatan nifedipine ke saluran yang bergantung pada voltase dan kemungkinan reseptor dalam otot polos pembuluh darah menghasilkan penghambatan masuknya kalsium melalui saluran ini. Simpanan kalsium intraseluler dalam otot polos vaskular terbatas dan dengan demikian tergantung pada masuknya kalsium ekstraseluler untuk kontraksi terjadi. Pengurangan masuknya kalsium oleh nifedipine menyebabkan vasodilatasi arteri dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer yang mengakibatkan berkurangnya tekanan darah arteri.

ADALAT OROS 30 MG 30S yang mengandung Nifedipine merupakan Obat yang termasuk ke dalam Golongan Obat Keras sehingga pada setiap pembelian nya harus menggunakan resep Dokter.
Related imageADALAT OROS 30 MG 30S dapat diminum sebelum maupun sesudah makan. Untuk hasil yang lebih maksimal, ADALAT OROS 30 MG 30S diminum setiap hari dan diusahkan dalam waktu yang sama setiap hari nya. Jika tidak sengaja lupa meminum ADALAT OROS 30 MG 30S, disarankan untuk segera meminumnya begitu teringat jika jadwal dosis berikutnya tidak terlalu dekat. Jangan mengganti dosis yang terlewat dengan menggandakan dosis pada jadwal berikutnya.
Kegunaan
ADALAT OROS 30 MG 30S yang mengandung Nifedipine digunakan untuk membantu mengobati :
  • Tekanan darah tinggi (Hipertensi)
  • Nyeri dada (Angina pektoris)
  • Sindrom Raynaud (penghambatan penyaluran darah di pembuluh nadi kecil)

Hipertensi

Berdasarkan rekomendasi dari Laporan Ketujuh Komite Nasional Bersama tentang Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi (JNC 7), klasifikasi BP untuk orang dewasa yang berusia 18 tahun atau lebih telah sebagai berikut [2]:
Normal: Sistolik lebih rendah dari 120 mm Hg, diastolik lebih rendah dari 80 mm Hg
Prehipertensi: Sistolik 120-139 mm Hg, diastolik 80-89 mm Hg
stadium 1: Sistolik 140-159 mm Hg, diastolik 90-99 mm Hg
Stadium 2: Sistolik 160 mm Hg atau lebih besar, diastolik 100 mm Hg atau lebih besar

Hipertensi mungkin primer, yang dapat berkembang sebagai akibat dari penyebab lingkungan atau genetik, atau sekunder, yang memiliki beberapa etiologi, termasuk ginjal, vaskular, dan penyebab endokrin. Hipertensi primer atau esensial menyumbang 90-95% kasus dewasa, dan hipertensi sekunder menyumbang 2-10% kasus.
Salah satu hipotesis adalah bahwa prehipertensi menghasilkan oksidasi lipid seperti asam arakidonat yang mengarah pada pembentukan isoketal atau isolevuglandin, yang berfungsi sebagai neoantigen, yang kemudian disajikan ke sel T, yang mengarah ke aktivasi sel T dan infiltrasi organ penting (misalnya , ginjal, pembuluh darah). [16] Hal ini menyebabkan hipertensi persisten atau berat dan kerusakan organ akhir. Aktivasi sistem saraf simpatis dan rangsangan noradrenergik juga telah ditunjukkan untuk mempromosikan aktivasi dan infiltrasi T-limfosit dan berkontribusi pada patofisiologi hipertensi.
Perkembangan hipertensi esensial adalah sebagai berikut:
Prehipertensi pada orang yang berusia 10-30 tahun (dengan peningkatan curah jantung)

Hipertensi dini pada orang berusia 20-40 tahun (di mana peningkatan resistensi perifer menonjol)

Hipertensi yang mapan pada orang yang berusia 30-50 tahun
Hipertensi yang rumit pada orang yang berusia 40-60 tahun
Sebagaimana terlihat dari penjelasan di atas, individu yang lebih muda mungkin datang dengan hipertensi yang terkait dengan peningkatan curah jantung (hipertensi output tinggi). Hasil hipertensi output tinggi dari retensi volume dan natrium oleh ginjal, menyebabkan peningkatan volume stroke dan, sering, dengan stimulasi jantung oleh hiperaktivitas adrenergik. Resistensi vaskular sistemik umumnya tidak meningkat pada tahap awal hipertensi. Sebagai hipertensi berkelanjutan, bagaimanapun, adaptasi vaskular termasuk remodelling, vasokonstriksi, dan kejang vaskular terjadi, yang mengarah ke peningkatan resistensi vaskular sistemik. Dalam situasi ini, curah jantung umumnya normal atau sedikit berkurang, dan volume darah yang beredar normal.
Kebanyakan individu yang didiagnosis dengan hipertensi akan mengalami peningkatan tekanan darah (BP) saat mereka menua. Hipertensi yang tidak diobati terkenal untuk meningkatkan risiko kematian dan sering digambarkan sebagai silent killer. Hipertensi ringan sampai sedang, jika tidak ditangani, dapat dikaitkan dengan risiko penyakit aterosklerotik pada 30% orang dan kerusakan organ pada 50% orang dalam 8-10 tahun setelah onset.
Kematian akibat penyakit jantung iskemik atau stroke meningkat secara progresif ketika BP meningkat. Untuk setiap 20 mm Hg sistolik atau 10 mm Hg peningkatan diastolik pada BP di atas 115/75 mm Hg, tingkat kematian untuk kedua penyakit jantung iskemik dan stroke ganda.
Hipertensi adalah gangguan seumur hidup. Untuk kontrol optimal, komitmen jangka panjang untuk modifikasi gaya hidup dan terapi farmakologis diperlukan. Oleh karena itu, pendidikan dan konseling pasien yang mendalam secara berulang tidak hanya meningkatkan kepatuhan dengan terapi medis tetapi juga mengurangi faktor risiko kardiovaskular.
Proses Terjadinya Hipertensi :Dari berbagai faktor yang menimbulkan tekanan darah tinggi adalah diawali dengan penyempitan kekakuan pembuluh arteri darah, oleh karena pengendapan lemak peroksida kolesterol dan trigliserida.
-Akibat dari penyempitan pembuluh darah menimbulkan peningkatan tekanan pembuluh darah terutama pembuluh daraharteri kecil
-Penyempitan pada organ ginjal berakibat aliran darah ke ginjal menurun
-Apabila terjadi kerusakan pada sel-sel nephron ginjal, maka akan memicu produksi enzim rennin Enzim renin berfungsi mengaktifkan angiotensinogen menjadi angiotensin I, selanjutnya angiotensin I oleh converting enzim diubah menjadi angiotensin II. Angiotensin II berfungsi merangsang sekresi hormon aldosteron dari korteks adrenal. Aldosteron berperan meningkatkan reabsorpsi ion Na dan klorida pada tubulus kontortus distal.
Mekanisme terjadinya hipertensi adalah melalui terbentuknya angiotensin II dari angiotensin I oleh angiotensin I-converting enzyme (ACE). ACE memegang peran fisiologis penting dalam mengatur tekanan darah. Darah mengandung angiotensinogen yang diproduksi di hati. Selanjutnya oleh hormon, renin (diproduksi oleh ginjal) akan diubah menjadi angiotensin I. Oleh ACE yang terdapat diparu-paru, angiotensin I diubah menjadi angiotensin II.
Angiotensin II inilah yang memiliki peranan kunci dalam menaikkan tekanan darah melalui dua aksi utama. Aksi pertama adalah meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (ADH) dan rasa haus. ADH diproduksi di hipotalamus(kelenjar pituitari) dan bekerja pada ginjal untuk mengatur osmolalitas dan volume urin. Dengan meningkatnya ADH, sangatsedikit urin yang diekskresikan ke luar tubuh (antidiuresis), sehingga menjadi pekat dan tinggi osmolalitasnya. Untuk mengencerkannya, volume cairan ekstraseluler akan ditingkatkan dengan cara menarik cairan dari bagian intraseluler. Akibatnya, volume darah meningkat, yang pada akhirnya akan meningkatkan tekanan darah. Aksi kedua adalah menstimulasi sekresi aldosteron dari korteks adrenal. Aldosteron merupakan hormon steroid yang memiliki peranan penting pada ginjal. Untuk mengatur volume cairan ekstraseluler, aldosteron akan mengurangi ekskresi NaCl (garam) dengan cara mereabsorpsinya dari tubulus ginjal. Naiknyakonsentrasi NaCl akan diencerkan kembali dengan cara meningkatkan volume cairan ekstraseluler yang pada gilirannya akan meningkatkan volume dan tekanan darah.
Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS) Renin Angiotensin Aldosteron System atau disebut juga RAAS adalah suatu sistem/mekanisme hormon yang mengatur keseimbangan tekanan darah dan cairan dalam tubuh. Dalam mekanisme ini ada beberapa hormon yang mempunyai peran penting, diantaranya adalah :1. Renin : suatu enzim protein yang dilepaskan oleh ginjal bila aliran darah turun. 2. Angiotensin : merupakan enzim yang dibagi menjadi; angiotensin 1( enzim yang mempunyai sifat vasokonstriktor ringan tapidapat bertahan lama dalam darah); angiotensin II (enzim yang mempunyai sifat vasokonstriktor kuat tapi hanya 1-2 menit dalam darah karena diinaktivasi angiotensinase) 3. Angiotensinogen : pengubah renin menjadi angiotensin 1. 4. angiotensin converting enzim(ACE): enzim pengubah angiotensin 1 menjadi 2. 5. Aldosteron : hormon steroid golongan mineral kortikoid yang dihasilkan oleh korteks adrenal yang mempunyai fungsi untuk meningkatkan absorpsi natrium dan meningkatkan sekresi kalium oleh sel epitel ginjal terutama sel prinsipal di sel tubulus kolektivus.
Mekanisme kerja dari RAAS dapat dimulai dari 3 proses: 1. Penurunan volume darah yang menyebabkan terjadi penurunan tekanan darah di glomerulus. (hipotensi/renal arterystenosis). 2. Stimulasi sel juxtaglomerular oleh saraf simpatis. 3. penurunan konsentrasi osmotic cairan tubular di macula densa. (penurunan kadar sodium)3 proses diatas dapat merangsang sel-sel jukstaglomerular di ginjal untuk melepaskan enzim renin, kemudian renin ini akan bersirkulasi ke seluruh tubuh yang kemudian akan bertemu dengan angiotensinogen yang diproduksi di hati untuk melepaskan enzim angiotensin I. Angiotensin I akan berubah menjadi Angiotensin II setelah diubah oleh Angiotensin Converting Enzim(ACE) yang dihasilkan oleh endotelium pembuluh paru.
Angiotensin II akan menyebabkan beberapa efek, yaitu :1. vasokontriksi di seluruh tubuh terutama di arteriol yang akan meningkatkan tahanan perifer total sehingga terjadipeningkatan tekanan arteri. 2. menurunkan eksresi garam dan air sehingga meningkatkan volume ekstra sel yang menyebabkan peningkatan tekanan arteri juga. 3. merangsang sekresi aldosteron di kalenjar adrenal yang kemudian meningkatkan reabsorpsi garam dan air oleh tubulus ginjal. 4. merangsang central nervous system untuk menjadi haus sehingga kelenjar pituitary posterior mengeluarkan hormone vasopresin (ADH) yang akan menstimulasi reabsorpsi air di ductus collectivus dan peningkatan tonus simpatis, meningkatkan cardiac output.

Berbagai strategi untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular termasuk yang berikut:
1. Jumlah aktivitas fisik aerobik yang tepat
2.Diet rendah garam, lemak total, dan kolesterol
3. Asupan diet yang cukup kalium, kalsium, dan magnesium
4. Konsumsi alkohol terbatas
5. Menghindari merokok
6.Menghindari penggunaan obat-obatan terlarang, seperti kokain



Daftar pustaka
US EPA; Paket Perkiraan Program Antarmuka (EPI). Ver.4.0. Jan, 2009. Tersedia mulai tanggal 14 Oktober 2009: http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm

by : RANAH mewarnai
“jadilah manusia yang paling banyak manfaatnya “



Nifedipin vs oros osmotic-controlled release oral delivery system (Tablet pelepasan lambat)

Rumus molekul : C17H18N2O6
Nama IUPC : dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Titik lebur : 172-174 °C
Kelarutan : kurang dari 1 mg / mL pada 67,1° F (NTP, 1992) , tidak larut air
Tekanan uap : 2,6X10-8 mmHg pada 25 derajat C
Log p : 2.20 menurut MASUMOTO,K ET AL. (1995)
                   Nifedipine adalah agen vasodilator kuat dengan aksi antagonis kalsium. Ini adalah agen anti-angina(nyeri dada) yang berguna yang juga menurunkan tekanan darah.
Nifedipine adalah Penghambat Saluran Kalsium dihidropiridin. Mekanisme kerja nifedipine adalah sebagai Antagonis Saluran Kalsium.
                   Klasifikasi kimia nifedipine adalah Dihydropyridines.
Nifedipine adalah agen penghambat saluran kalsium dihidropiridin. Nifedipine menghambat masuknya transmembran ion kalsium ekstraseluler ke dalam sel otot polos miokard dan vaskular, menyebabkan dilatasi arteri koroner dan sistemik utama dan menurunkan kontraktilitas miokard. Agen ini juga menghambat pompa penghabisan obat P-glikoprotein yang diekspresikan berlebihan pada beberapa tumor yang resistan terhadap beberapa obat dan dapat meningkatkan efikasi beberapa agen antineoplastik. (NCI04)
                   Pada konsentrasi terapeutik sub-toksik, nifedipine memiliki sedikit efek pada myocytes jantung dan sel konduksi. Dengan memblokir saluran kalsium, Nifedipine menghambat spasme arteri koroner dan melebarkan arteri sistemik, menghasilkan peningkatan suplai oksigen miokard dan penurunan tekanan darah sistemik.
               Kelas Farmakologi
Mekanisme Aksi [MoA]
Antagonis Saluran Kalsium
Established Pharmacologic Class [EPC]
Dihydropyridine Calcium Channel Blocker
Chemical/Ingredient structural concept [Chemical/Ingredient]                
Dihydropyridines


Bentuk & Kekuatan Dosis
Kapsul (IR): 10mg, 20mg
tablet, (ER) rilis diperpanjang : 30mg, 60mg, 90mg

Angina
10 mg (konvensional) PO q8hr atau 30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari awalnya; dapat ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN

Perawatan: 10-20 mg (konvensional) PO q8hr hingga 20-30 mg PO q6-8hr; tidak melebihi 180 mg / hari (konvensional) atau 120 mg / hari (rilis diperpanjang)

Hipertensi
30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari; dapat ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN; tidak melebihi 90 mg / hari (Adalat CC) atau 120 mg / hari (Procardia XL)

Hipertensi pulmonal
30 mg (diperpanjang-rilis) PO q12hr; dapat ditingkatkan menjadi 120-240 mg / hari (monitor)

Raynaud Phenomenon (Off-label)
30-120 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari

Anal Fissures (Off-label)
0,2% gel / salep topikal (extemporaneously compounded) q12hr selama 3-6 minggu

20 mg sublingual
Modifikasi Dosis
Peritoneal dialysis (PD) atau hemodialysis (HD): Dosis tambahan tidak diperlukan

Sirosis: Pertimbangkan penyesuaian dosis
Administrasi

Lakukan dengan perut kosong
                   Pengobatan pada pasien Geriatri adalah cabang ilmu kedokteran dengan fokus pada penuaan dini dan tatalaksana penyakit terkaitusia lanjut. Proses menua mengakibatkan penurunan fungsi sistem organ seperti sistem sensorik, sarafpusat, pencernaan, kardiovaskular, dan sistem respirasi.
                   Hindari produk konvensional (yaitu, segera rilisIR); potensi hipotensi dan risiko 
mencetuskan iskemia miokard Angina
 
10 mg (konvensional) PO q8hr atau 30-60 mg (rilis diperpanjang) PO satu kali sehari awalnya; dapat 
ditingkatkan setiap 7-14 hari PRN
 
Perawatan: 10-20 mg (konvensional) PO q8hr hingga 20-30 mg PO q6-8hr; tidak melebihi 
180 mg / hari (konvensional) atau 120 mg / hari (rilis diperpanjang)
 
Hipertensi : 30-60 mg (ER rilis diperpanjang) PO satu kali sehari; dapat ditingkatkan setiap 7-14 hari
 PRN; tidak melebihi 90 mg / hari (Adalat CC) atau 120 mg / hari (Procardia XL)

                   Dampak buruk
Efek merugikan berbeda antara formulasi short-acting (konvensional) dan extended-release, dengan
 preparasi konvensional yang memiliki reaksi obat buruk yang lebih serius dalam beberapa kasus.
> 10% : Edema perifer (10-30%), Pusing (23-27%), Flushing (23-27%), Sakit kepala (10-23%),
Heartburn (11%), Mual (11%), 1-10%, Kram otot (8%), Perubahan mood (7%), Gugup (7%), Batuk (6%)
,Dyspnea (6%), Palpitasi (6%), Desah (6%), Hipotensi, sementara (5%), Urtikaria (2%), Pruritus (2%),
Sembelit (<2%), Nyeri dada (<2%)

Hindari penggunaan formulasi (IR) pelepasan segera pada orang tua; dapat menyebabkan hipotensi 
dan risiko mencetuskan iskemia miokard

Farmakologi
Mekanisme aksi
                   Penghambat saluran kalsium; menghambat masuknya transmembran ion kalsium
 ekstraseluler melintasi membran sel otot polos otot jantung dan pembuluh darah tanpa mengubah
 konsentrasi kalsium serum; ini menghasilkan penghambatan kontraksi otot polos jantung dan 
pembuluh darah, sehingga melebarkan arteri koroner dan sistemik utama
 
Vasodilatasi dengan resistensi perifer menurun dan peningkatan denyut jantung
 
absorbsi
Cepat dan sepenuhnya diserap setelah pemberian oral.
 
Bioavailabilitas: Konvensional, 40-77% ;extended release, 65-89%
 
Onset: Konvensional, 20 menit; extended release, 30 menit
 
Durasi: Konvensional, 8 jam; extended release, 24 jam
 
Puncak waktu plasma: Konvensional, 30-120 menit; extended release, 6 jam (Procardia XL)
 atau 2,5-5 jam (Adalat CC)
 
Distribusi
Protein terikat            : 92-98%
Vd                                  : 1,42-2,2 L / kg
Metabolisme
Dimetabolisme di hati oleh CYP3A4
Metabolit: analog Nitropyridine (tidak aktif)
 
Eliminasi
Setengah hidup (Half-life): Konvensional, 2-5 jam; 7 jam pada sirosis
 
Dialyzable: Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan dalam HD atau PD
 
Ekskresi: Urine (60-80%), feses (20-40%)

Rute Eliminasi
Nifedipine secara ekstensif dimetabolisme menjadi sangat larut dalam air, metabolit tidak aktif terhitung 60 hingga 80% dari dosis yang diekskresikan dalam urin. Sisanya diekskresikan dalam feses dalam bentuk dimetabolisme, kemungkinan besar sebagai hasil ekskresi biliaris.
Sekitar 90% dari dosis oral nifedipine dengan cepat diserap dari saluran pencernaan setelah pemberian obat oral sebagai kapsul konvensional. Hanya sekitar 45-75% dari dosis oral karena kapsul konvensional mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat yang tidak berubah karena nifedipine dimetabolisme pada saat pertama melewati hati. Konsentrasi serum puncak biasanya dicapai dalam waktu 0,5-2 jam setelah pemberian oral sebagai kapsul konvensional. Makanan tampaknya menurunkan tingkat tetapi tidak tingkat penyerapan nifedipine sebagai kapsul konvensional.
American Society of Health System Pharmacists; Informasi Obat AHFS 2009. Bethesda, MD. (2009)
Pada keadaan mapan(steady-state), bioavailabilitas tablet extended-release nifedipin adalah 86% dibandingkan dengan kapsul nifedipin yang segera dilepaskan (imediet-release). Pemberian tablet ER nifedipine dengan adanya makanan sedikit mengubah tingkat awal penyerapan obat, tetapi tidak mempengaruhi tingkat bioavailabilitas obat. Secara signifikan mengurangi waktu penyimpanan GI selama periode yang berkepanjangan (yaitu, sindrom usus pendek), bagaimanapun, dapat mempengaruhi profil farmakokinetik obat yang berpotensi menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah.

Setelah pemberian adalat CC extended-release
nifedipine tablet pada individu geriatrik sehat (lebih tua dari 60 tahun), konsentrasi plasma puncak rata-rata dan konsentrasi plasma rata-rata nifedipine meningkat sebesar 36 dan 70%, masing-masing, dibandingkan dengan yang diamati pada yang lebih muda orang dewasa.
Setelah pemberian IV nifedipine, pembersihan tubuh obat adalah 519 dan 348 mL / menit pada orang dewasa muda dan individu geriatri, masing-masing.
Metabolisme / Metabolit
Metabolisme
Metabolisme hati melalui sitokrom P450 sistem. Sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A4, tetapi juga oleh CYP1A2 dan CYP2A6 isozim.
Obat ini secara ekstensif dimetabolisme di hati (untuk metabolit yang sangat larut dalam air, tidak aktif) oleh sitokrom P-450 sistem enzim mikrosomal, termasuk CYP3A.
American Society of Health System Pharmacists; Informasi Obat AHFS 2009. Bethesda, MD. (2009)

Biological Half-Life
2 jam Pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, the plasma half-life nifedipine adalah sekitar 2 jam ketika diberikan sebagai kapsul konvensional, dan sekitar 7 jam ketika diberikan sebagai tablet rilis diperpanjang (Adalat CC).

Mekanisme aksi
Nifedipine mengurangi kontraktilitas otot polos arteri dan vasokonstriksi berikutnya dengan menghambat masuknya ion kalsium melalui saluran kalsium tipe L. Ion kalsium yang memasuki sel melalui saluran ini berikatan dengan calmodulin. Kalsium-bound calmodulin kemudian mengikat dan mengaktifkan myosin light chain kinase (MLCK). Activated MLCK mengkatalisis fosforilasi subunit rantai regulasi ringan dari myosin, langkah kunci dalam kontraksi otot. Amplifikasi sinyal dicapai dengan pelepasan kalsium yang diinduksi kalsium dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine. Penghambatan masuknya awal kalsium menghambat proses kontraktil sel otot polos, menyebabkan pelebaran arteri koroner dan sistemik, peningkatan pengiriman oksigen ke jaringan miokard, penurunan resistensi perifer total, penurunan tekanan darah sistemik, dan penurunan afterload. Efek vasodilatory dari nifedipine menghasilkan penurunan tekanan darah secara keseluruhan.

               Tindakan fisiologis utama nifedipine adalah untuk menghambat masuknya transmembran ion kalsium ekstraseluler melintasi membran sel miokard dan sel otot polos pembuluh darah, tanpa mengubah konsentrasi serum kalsium. Kalsium memainkan peran penting dalam proses pengikatan eksitasi-kontraksi jantung dan sel otot polos pembuluh darah dan dalam pelepasan listrik sel konduksi khusus dari jantung. Membran sel-sel ini mengandung banyak saluran yang membawa arus lambat ke dalam dan yang selektif untuk kalsium. Aktivasi saluran kalsium lambat ini berkontribusi pada fase plateau (fase 2) dari potensial aksi sel otot polos jantung dan pembuluh darah. Mekanisme yang tepat dimana nifedipine menghambat masuknya ion kalsium ke saluran kalsium lambat tidak diketahui, tetapi obat ini dianggap menghambat mekanisme kontrol ion-channel saluran, merusak saluran lambat, dan / atau mengganggu pelepasan kalsium dari sarkoplasma. reticulum. Dengan menghambat masuknya kalsium, nifedipine menghambat proses kontraktil otot polos jantung dan pembuluh darah, sehingga melebarkan arteri koroner dan sistemik utama.

Nifedipine adalah vasodilator arteri perifer yang bertindak langsung pada otot polos pembuluh darah. Pengikatan nifedipine ke saluran yang bergantung pada voltase dan kemungkinan reseptor dalam otot polos pembuluh darah menghasilkan penghambatan masuknya kalsium melalui saluran ini. Simpanan kalsium intraseluler dalam otot polos vaskular terbatas dan dengan demikian tergantung pada masuknya kalsium ekstraseluler untuk kontraksi terjadi. Pengurangan masuknya kalsium oleh nifedipine menyebabkan vasodilatasi arteri dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer yang mengakibatkan berkurangnya tekanan darah arteri.

ADALAT OROS 30 MG 30S yang mengandung Nifedipine merupakan Obat yang termasuk ke dalam Golongan Obat Keras sehingga pada setiap pembelian nya harus menggunakan resep Dokter.
Related imageADALAT OROS 30 MG 30S dapat diminum sebelum maupun sesudah makan. Untuk hasil yang lebih maksimal, ADALAT OROS 30 MG 30S diminum setiap hari dan diusahkan dalam waktu yang sama setiap hari nya. Jika tidak sengaja lupa meminum ADALAT OROS 30 MG 30S, disarankan untuk segera meminumnya begitu teringat jika jadwal dosis berikutnya tidak terlalu dekat. Jangan mengganti dosis yang terlewat dengan menggandakan dosis pada jadwal berikutnya.
Kegunaan
ADALAT OROS 30 MG 30S yang mengandung Nifedipine digunakan untuk membantu mengobati :
  • Tekanan darah tinggi (Hipertensi)
  • Nyeri dada (Angina pektoris)
  • Sindrom Raynaud (penghambatan penyaluran darah di pembuluh nadi kecil)

Hipertensi

Berdasarkan rekomendasi dari Laporan Ketujuh Komite Nasional Bersama tentang Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi (JNC 7), klasifikasi BP untuk orang dewasa yang berusia 18 tahun atau lebih telah sebagai berikut [2]:
Normal: Sistolik lebih rendah dari 120 mm Hg, diastolik lebih rendah dari 80 mm Hg
Prehipertensi: Sistolik 120-139 mm Hg, diastolik 80-89 mm Hg
stadium 1: Sistolik 140-159 mm Hg, diastolik 90-99 mm Hg
Stadium 2: Sistolik 160 mm Hg atau lebih besar, diastolik 100 mm Hg atau lebih besar

Hipertensi mungkin primer, yang dapat berkembang sebagai akibat dari penyebab lingkungan atau genetik, atau sekunder, yang memiliki beberapa etiologi, termasuk ginjal, vaskular, dan penyebab endokrin. Hipertensi primer atau esensial menyumbang 90-95% kasus dewasa, dan hipertensi sekunder menyumbang 2-10% kasus.
Salah satu hipotesis adalah bahwa prehipertensi menghasilkan oksidasi lipid seperti asam arakidonat yang mengarah pada pembentukan isoketal atau isolevuglandin, yang berfungsi sebagai neoantigen, yang kemudian disajikan ke sel T, yang mengarah ke aktivasi sel T dan infiltrasi organ penting (misalnya , ginjal, pembuluh darah). [16] Hal ini menyebabkan hipertensi persisten atau berat dan kerusakan organ akhir. Aktivasi sistem saraf simpatis dan rangsangan noradrenergik juga telah ditunjukkan untuk mempromosikan aktivasi dan infiltrasi T-limfosit dan berkontribusi pada patofisiologi hipertensi.
Perkembangan hipertensi esensial adalah sebagai berikut:
Prehipertensi pada orang yang berusia 10-30 tahun (dengan peningkatan curah jantung)

Hipertensi dini pada orang berusia 20-40 tahun (di mana peningkatan resistensi perifer menonjol)

Hipertensi yang mapan pada orang yang berusia 30-50 tahun
Hipertensi yang rumit pada orang yang berusia 40-60 tahun
Sebagaimana terlihat dari penjelasan di atas, individu yang lebih muda mungkin datang dengan hipertensi yang terkait dengan peningkatan curah jantung (hipertensi output tinggi). Hasil hipertensi output tinggi dari retensi volume dan natrium oleh ginjal, menyebabkan peningkatan volume stroke dan, sering, dengan stimulasi jantung oleh hiperaktivitas adrenergik. Resistensi vaskular sistemik umumnya tidak meningkat pada tahap awal hipertensi. Sebagai hipertensi berkelanjutan, bagaimanapun, adaptasi vaskular termasuk remodelling, vasokonstriksi, dan kejang vaskular terjadi, yang mengarah ke peningkatan resistensi vaskular sistemik. Dalam situasi ini, curah jantung umumnya normal atau sedikit berkurang, dan volume darah yang beredar normal.
Kebanyakan individu yang didiagnosis dengan hipertensi akan mengalami peningkatan tekanan darah (BP) saat mereka menua. Hipertensi yang tidak diobati terkenal untuk meningkatkan risiko kematian dan sering digambarkan sebagai silent killer. Hipertensi ringan sampai sedang, jika tidak ditangani, dapat dikaitkan dengan risiko penyakit aterosklerotik pada 30% orang dan kerusakan organ pada 50% orang dalam 8-10 tahun setelah onset.
Kematian akibat penyakit jantung iskemik atau stroke meningkat secara progresif ketika BP meningkat. Untuk setiap 20 mm Hg sistolik atau 10 mm Hg peningkatan diastolik pada BP di atas 115/75 mm Hg, tingkat kematian untuk kedua penyakit jantung iskemik dan stroke ganda.
Hipertensi adalah gangguan seumur hidup. Untuk kontrol optimal, komitmen jangka panjang untuk modifikasi gaya hidup dan terapi farmakologis diperlukan. Oleh karena itu, pendidikan dan konseling pasien yang mendalam secara berulang tidak hanya meningkatkan kepatuhan dengan terapi medis tetapi juga mengurangi faktor risiko kardiovaskular.
Proses Terjadinya Hipertensi :Dari berbagai faktor yang menimbulkan tekanan darah tinggi adalah diawali dengan penyempitan kekakuan pembuluh arteri darah, oleh karena pengendapan lemak peroksida kolesterol dan trigliserida.
-Akibat dari penyempitan pembuluh darah menimbulkan peningkatan tekanan pembuluh darah terutama pembuluh daraharteri kecil
-Penyempitan pada organ ginjal berakibat aliran darah ke ginjal menurun
-Apabila terjadi kerusakan pada sel-sel nephron ginjal, maka akan memicu produksi enzim rennin Enzim renin berfungsi mengaktifkan angiotensinogen menjadi angiotensin I, selanjutnya angiotensin I oleh converting enzim diubah menjadi angiotensin II. Angiotensin II berfungsi merangsang sekresi hormon aldosteron dari korteks adrenal. Aldosteron berperan meningkatkan reabsorpsi ion Na dan klorida pada tubulus kontortus distal.
Mekanisme terjadinya hipertensi adalah melalui terbentuknya angiotensin II dari angiotensin I oleh angiotensin I-converting enzyme (ACE). ACE memegang peran fisiologis penting dalam mengatur tekanan darah. Darah mengandung angiotensinogen yang diproduksi di hati. Selanjutnya oleh hormon, renin (diproduksi oleh ginjal) akan diubah menjadi angiotensin I. Oleh ACE yang terdapat diparu-paru, angiotensin I diubah menjadi angiotensin II.
Angiotensin II inilah yang memiliki peranan kunci dalam menaikkan tekanan darah melalui dua aksi utama. Aksi pertama adalah meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (ADH) dan rasa haus. ADH diproduksi di hipotalamus(kelenjar pituitari) dan bekerja pada ginjal untuk mengatur osmolalitas dan volume urin. Dengan meningkatnya ADH, sangatsedikit urin yang diekskresikan ke luar tubuh (antidiuresis), sehingga menjadi pekat dan tinggi osmolalitasnya. Untuk mengencerkannya, volume cairan ekstraseluler akan ditingkatkan dengan cara menarik cairan dari bagian intraseluler. Akibatnya, volume darah meningkat, yang pada akhirnya akan meningkatkan tekanan darah. Aksi kedua adalah menstimulasi sekresi aldosteron dari korteks adrenal. Aldosteron merupakan hormon steroid yang memiliki peranan penting pada ginjal. Untuk mengatur volume cairan ekstraseluler, aldosteron akan mengurangi ekskresi NaCl (garam) dengan cara mereabsorpsinya dari tubulus ginjal. Naiknyakonsentrasi NaCl akan diencerkan kembali dengan cara meningkatkan volume cairan ekstraseluler yang pada gilirannya akan meningkatkan volume dan tekanan darah.
Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS) Renin Angiotensin Aldosteron System atau disebut juga RAAS adalah suatu sistem/mekanisme hormon yang mengatur keseimbangan tekanan darah dan cairan dalam tubuh. Dalam mekanisme ini ada beberapa hormon yang mempunyai peran penting, diantaranya adalah :1. Renin : suatu enzim protein yang dilepaskan oleh ginjal bila aliran darah turun. 2. Angiotensin : merupakan enzim yang dibagi menjadi; angiotensin 1( enzim yang mempunyai sifat vasokonstriktor ringan tapidapat bertahan lama dalam darah); angiotensin II (enzim yang mempunyai sifat vasokonstriktor kuat tapi hanya 1-2 menit dalam darah karena diinaktivasi angiotensinase) 3. Angiotensinogen : pengubah renin menjadi angiotensin 1. 4. angiotensin converting enzim(ACE): enzim pengubah angiotensin 1 menjadi 2. 5. Aldosteron : hormon steroid golongan mineral kortikoid yang dihasilkan oleh korteks adrenal yang mempunyai fungsi untuk meningkatkan absorpsi natrium dan meningkatkan sekresi kalium oleh sel epitel ginjal terutama sel prinsipal di sel tubulus kolektivus.
Mekanisme kerja dari RAAS dapat dimulai dari 3 proses: 1. Penurunan volume darah yang menyebabkan terjadi penurunan tekanan darah di glomerulus. (hipotensi/renal arterystenosis). 2. Stimulasi sel juxtaglomerular oleh saraf simpatis. 3. penurunan konsentrasi osmotic cairan tubular di macula densa. (penurunan kadar sodium)3 proses diatas dapat merangsang sel-sel jukstaglomerular di ginjal untuk melepaskan enzim renin, kemudian renin ini akan bersirkulasi ke seluruh tubuh yang kemudian akan bertemu dengan angiotensinogen yang diproduksi di hati untuk melepaskan enzim angiotensin I. Angiotensin I akan berubah menjadi Angiotensin II setelah diubah oleh Angiotensin Converting Enzim(ACE) yang dihasilkan oleh endotelium pembuluh paru.
Angiotensin II akan menyebabkan beberapa efek, yaitu :1. vasokontriksi di seluruh tubuh terutama di arteriol yang akan meningkatkan tahanan perifer total sehingga terjadipeningkatan tekanan arteri. 2. menurunkan eksresi garam dan air sehingga meningkatkan volume ekstra sel yang menyebabkan peningkatan tekanan arteri juga. 3. merangsang sekresi aldosteron di kalenjar adrenal yang kemudian meningkatkan reabsorpsi garam dan air oleh tubulus ginjal. 4. merangsang central nervous system untuk menjadi haus sehingga kelenjar pituitary posterior mengeluarkan hormone vasopresin (ADH) yang akan menstimulasi reabsorpsi air di ductus collectivus dan peningkatan tonus simpatis, meningkatkan cardiac output.

Berbagai strategi untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular termasuk yang berikut:
1. Jumlah aktivitas fisik aerobik yang tepat
2.Diet rendah garam, lemak total, dan kolesterol
3. Asupan diet yang cukup kalium, kalsium, dan magnesium
4. Konsumsi alkohol terbatas
5. Menghindari merokok
6.Menghindari penggunaan obat-obatan terlarang, seperti kokain



Daftar pustaka
US EPA; Paket Perkiraan Program Antarmuka (EPI). Ver.4.0. Jan, 2009. Tersedia mulai tanggal 14 Oktober 2009: http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm

by : RANAH mewarnai
“jadilah manusia yang paling banyak manfaatnya “